Funzioni e connessioni del grasso corporeo
Michele Fresiello – vivereinforma
Nella prima parte ci siamo trovati di fronte ad un organo dalle funzioni endocrine, la cui azione incide profondamente sul metabolismo. Ma cosa succede quando le cose iniziano a non funzionare come dovrebbero, quando il grasso è in eccesso? Come vedremo lo scenario è ampio, le ripercussioni sono molteplici e aprono le porte a continui approfondimenti. Per cui sottolineo il mio intento: quello di mostrare un quadro generale, anche se complesso, per poter finalmente discutere in termini di risvolti pratici.
Un organo “immunologico”
Quando il bilancio energetico inizia a diventare positivo (e magari anche in assenza di esercizio fisico, introiti squilibrati verso alti grassi e carboidrati), la popolazione bianca dell’organo adiposo si espande: il volume degli adipociti già presenti incrementa e maturano nuovi adipociti bianchi (1, 2). Queste cellule di nuova formazione si sviluppano a partire da pre-adipociti, ma anche da una trasformazione diretta del WAT in BAT (The adipose organ.Cinti S, betaAR signaling required for diet-induced thermogenesis and obesity resistance.
Bachman ES1, Dhillon H, Zhang CY, Cinti S, Bianco AC, Kobilka BK, Lowell BB).
Oltre al ruolo del grasso nell’omeostasi metabolica, da qualche anno si parla delle sue funzioni immunologiche. Gli adipociti sono dei grandi produttori di citochine pro infiammatorie ma allo stesso tempo (tramite l’espressione di leptina, adiponectina, resistina e altri adipochine) modulano la funzione dei macrofagi nei processi infiammatori.
In particolare il TNF prodotto dai macrofagi (che possono anche differenziarsi direttamente dai pre-adipociti!), legandosi ai recettori di questa molecola sulle cellule adipose, induce una cascata di eventi che conducono ad un aumento del tasso di lipolisi, determinando rilascio di acidi grassi nell’ambiente circostante. Il legame di questi ultimi con altri specifici recettori sulla superficie cellulare del fagocita, determina il mantenimento della produzione di citochine.
Questo meccanismo è alla base dei motivi per cui l’obesità viscerale sta assumendo sempre più i connotati di una patologia infiammatoria cronica di basso grado (5). A supporto di questa definizione ci sono sempre più evidenze (6): basti osservare come pazienti affetti da gravi patologie infiammatorie (infettive e non) sviluppino insulino resistenza.
La figura in basso mostra le ripercussioni che si verificano principalmente a carico di due organi: fegato e adipe (7). Alcuni effetti come l’incremento dell’idrolisi dei trigliceridi sono ubiquitari. Altri sono organo specifici: nel fegato, aumenta la biosintesi di colesterolo, FFA (e il blocco della loro ossidazione), e altri meccanismi che inducono l’aumento delle LDL plasmatiche. Tutto questo non fa altro che alimentare l’infiammazione cronica eil rischio di patologie associate.
Inoltre gli adipociti secernono molecole associate all’immunità innata (8). Si tratta di una famiglia di adipochine scoperta da poco: C1q/TNF-related proteins (CTRP1-15) che svolgono ruoli importanti nel metabolismo degli acidi grassi e del glucosio. Il nome di questa classe di proteine si rifà alla somiglianza nella propria struttura e di quella del proprio gene con la famiglia del C1q (proteine del sistema del complemento, essenziali nella risposta infiammatoria) e quella dei ligandi del TNF. Ognuna di esse è espressa selettivamente da un determinato tessuto. è interessante notare come l’organo adiposo e il cervello esprimano prevalentemente la stessa isoforma, la CTRP13.
I livelli circolanti di CTRP13 sono aumentati in topi iperfagici privati di leptina: ciò dimostra come CTRP13 agisca a livello centrale come segnale anoressigeno per modulare l’assunzione di cibo e regolare il peso corporeo. CTRP13 (insieme a AgRP) determinano un feedback ipotalamico nella modulazione dell’assunzione di cibo; è stato inoltre dimostrato che questo circuito neurale risulta alterato in cavie in cui è indotta una condizione di simil-anoressia.
L’ipotalamo, in cui CTRP13 svolge il grosso della sua azione, ha un ruolo centrale nell’integrare i segnali ormonali e neurali allo scopo di modulare l’assunzione di cibo e il peso corporeo, in particolare i neuroni del nucleo arcuato. Essi sono sensibili alla leptina, che come sappiamo è prodotta in maniera direttamente proporzionale alla quantità di massa grassa, con lo scopo di sopprimere la fame.
Come trattato in “Perché abbiamo più fame di quella che vorremmo avere” e “Le basi psicologiche della dipendenza da cibo” i sistemi deputati al controllo del bisogno di alimentarsi possono andare incontro a disregolazione. E nella prima parte di questo articolo si è accennato al tipo di fibre autonomiche rinvenute nell’organo adiposo. C’è qualcosa che ci sfugge ancora sui sistemi di feedback tra i vari organi?
Un organo sensitivo: come comunicano cervello e grasso
I nostri BAT e WAT ricevono una folta innervazione adrenergica (simpatica, SNS). è assodato come l’attività lipolitica dipenda dal bilancio tra recettori β-adrenergici (promotori della lipolisi), α2 (che la inibiscono) e dalla differenza interindividuale della loro distribuzione: un incremento del tono simpatico può determinare lo sbilanciamento verso l’utilizzo o meno di grasso. Per lungo tempo si è creduto anche che il tessuto adiposo non ricevesse innervazione parasimpatica (PNS), mentre recenti evidenze hanno dimostrato il contrario sebbene i risultati siano comunque ancora controversi .
Ciò che è certo è che il sistema nervoso parasimpatico è protagonista nella regolazione dei meccanismi anabolici del nostro corpo, infatti una stimolazione del SNS protratta porta all’aumento dell’uptake di glucosio ma anche ad aumento della lipogenesi. Questo però accade nel BAT e non nel WAT (13, 14), dove invece l’innervazione da parte del PNS è correlata ad un miglioramento della sensibilità all’insulina.
In particolare, la stimolazione dei β-adrenorecettori inibisce il rilascio di leptina e adiponectina e non solo: molto importante è notare come in questo contesto la secrezione di citochine pro infiammatorie aumenta notevolmente a causa del tono simpatico. Ciò può contribuire in maniera incisiva sulla patogenesi dell’insulino resistenza. Oltre ad essere innervato dal sistema nervoso autonomo, con grande sopresa nel grasso sono state recentemente scoperte fibre di tipo sensitivo: è stato possibile determinarle con certezza grazie a markers e traccianti specifici.
Si tratta dell’innervazione che provvede alla sensibilità, nel più comune dei termini, le cui informazioni raggiungono determinate aree della corteccia (16) attraversando il midollo spinale e il tronco encefalico (cellule che esprimevano i markers sono state rinvenute anche in queste strutture). Un quesito molto affascinate rimane senza risposta: cosa effettivamente “sente” l’organismo attraverso questi nervi? Quale tipo di sensazione (se così si può definire)? Sicuramente una parte dell’informazione trasmessa sarà deputata a segnalare al cervello lo stato delle riserve lipidiche.
Come si vede dallo schema in immagine, l’afferenza sensitiva dal WAT (frecce bianche) trasporta informazioni sul turnover lipidico tramite l’interazione dei recettori con le molecole che questo tessuto produce. Attraverso i gangli dorsali, e quindi le vie spinali, l’impulso giunge ai centri superiori ma una parte delle fibre nervose devia verso il corno medio-laterale (IML) del midollo. Questa struttura è costituita da neuroni simpatici pregangliari, gli assoni dei quali passano nel tronco del simpatico attraverso i rami comunicanti bianchi e possono eventualmente tornare al midollo spinale attraverso i rami comunicanti grigi.
In sostanza: in questa stazione ha sede un complesso sistema di feedback, integrazione e modulazione degli impulsi. Le efferenze simpatiche che promuovono la lipolisi e inibiscono la proliferazione cellulare risentono dell’influenza di tutti questi fattori.
In conclusione
In questa parte abbiamo visto come l’organo adiposo sia parte integrante del sistema immunitario, e sicuramente rivesta un ruolo nella difesa contro l’ospite sintetizzando citochine, chemochine e adipochine dal ruolo immunomodulante e determinando la conversione, in determinati frangenti, di pre-adipociti in macrofagi. E il nostro cervello ne risente e risponde ai segnali in maniera complessa.
Nonostante non siano noti i meccanismi molecolari alla base di queste evidenze, è ormai chiaro che un eccesso di grasso corporeo faccia saltare i delicati equilibri di tolleranza immunologica e di omeostasi neurovegetativa.
In uno scenario così complicato, dove la principale incomprensione è tra cervello e grasso, è possibile ingaggiare un interprete, una entità che si comporti anche da consigliere, che aiuti le parti a prendere decisioni con maggiore sintonia? Nella prossima, terza parte, un altro organo verrà osservato da un punto di vista differente dal solito.
Bibliografa:
– Trends Immunol. 2007 – Adipose tissue as an immunological organ: Toll-like receptors, C1q/TNFs and CTRPs. Schäffler A1, Schölmerich J, Salzberger B.
– Adipose tissue: a regulator of inflammation
Cristiana E. Juge-Aubry, MSc , Elvire Henrichot, MSc , Christoph A. Meier, MD – Endocrine Unit, Department of Internal Medicine, University Hospital Geneva, Geneva, Switzerland – Laboratory of Molecular Endocrinology, Department of Cellular Physiology and Metabolism, Faculty of Medicine, Geneva, Switzerland
– Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 – The adipose organ. Cinti S1.
– Science. 2002 betaAR signaling required for diet-induced thermogenesis and obesity resistance. Bachman ES1, Dhillon H, Zhang CY, Cinti S, Bianco AC, Kobilka BK, Lowell BB.
– Adipose Tissue in Obesity—An Inflammatory Issue – Paul Trayhurn – Endocrinology
– The Inflammatory Syndrome: The Role of Adipose Tissue Cytokines in Metabolic Disorders Linked to Obesity. Brent E. Wisse – journal of the american society of nephrology
– Inflammation and lipid Signaling in the etiology of insulin resistance – Christopher K. Glass, M.D. and Jerrold M. Cell matab 2012